1999年12月20日，葡萄牙结束对澳门的统治，政权移交中华人民共和国，澳门特区首任行政长官何厚铧宣誓就职。在“一国两制”的政策下，澳门享有“澳人治澳”、高度自治的权利。
2001年，澳门立法会正式通过了《娱乐场幸运博彩经营法律制度》(俗称“博彩法”)，为澳门的“开放赌权”提供了法律依据。
2003年7月，内地多个城市陆续实施居民赴澳门自由行。
2003年10月29日，中央政府与澳门特区政府签署《内地与澳门关于建立更紧密经贸关系的安排》(英文为CloserEconomicPartnershipArrangement，简称CEPA)。直至2009年5月，中央有关部门和澳门陆续签署六项CEPA补充协议。
2004年8月29日，澳门特区第二任行政长官选举顺利举行，何厚铧获连任。
2004年12月19日，国家主席胡锦涛亲莅澳门，出席澳门回归祖国5周年庆祝大会暨特区第二届政府主要官员就职典礼，并亲自为澳门西湾大桥落成纪念碑揭幕。这座建设历时2年多、耗资5.6亿澳门元的澳氹第三大桥，是澳门回归以来最大的公共基础设施工程，对改善当地交通、推动旧城区改造及繁荣整体经济发挥巨大作用。
2006年12月，澳门爆发“世纪巨贪案”，时任运输工务司司长的欧文龙涉嫌严重受贿，并进行非法金融操作活动被廉政公署依法拘留。2008年1月底，困扰澳门经年的“世纪巨贪案”尘埃落定，欧文龙被终审法院合议庭裁定有罪，重判27年徒刑，实时入狱。
2008年11月，受全球性金融海啸影响，全球最大的博彩及娱乐集团、美国上市公司拉斯维加斯金沙传出财困危机，该集团在澳门拥有金沙赌场和威尼斯人度假村两大赌场，多个发展项目被迫停工。这一事件也引发了澳门社会对经济发展单一依赖博彩业的讨论和探索。
2008年底，港珠澳大桥澳门落脚点设计及各项研究完成，大桥采用桥隧结合的方案，主体长29.6千米，位于澳门的登陆点选定在澳门东方明珠。2009年初，国务院总理温家宝强调，，港珠澳大桥将在年内开工。
2009年6月27日，十一届全国人大常委会第九次会议表决通过决定，授权澳门特别行政区对设在横琴岛的澳门大学新校区实施管辖，横琴岛澳门大学新校区与横琴岛其它区域实行隔离式管理。这意味着，横琴岛一部分将成为实施“一国两制”的新区域。
2009年，澳门特别行政区迎来回归10周年，澳门特区第三届行政长官及第四届立法会选举将在年内举行。
